日本京都大学教授山中伸弥

新的方向

　　“当日本和美国科学家报告说，他们可以让人类皮肤细胞具备胚胎干细胞的功能，可无限分化并有可能变成人体内任何器官组织后，全世界的生物学家都震惊了。”——《纽约时报》

　　日美科学家走上干细胞研究的第二条路

　　终点尚不明了 起点挤满了科学家

　　记者 杨毅 整理

　　受精卵发育之初，通过有丝分裂，一分二、二分四、四分八，但是八细胞之后，细胞的增殖就不再是简朴的复制，而是通过彼此的影响产生分化，最后形成生物的各种器官组织。

　　我们可以想像这样一个过程：生命的开始起于一个原点，从这个原点出发向外分出无数条岔路。所有细胞从这个原点出发，在不同的路上奔跑，当细胞跑到终点也就意味着它的机能已经固定。通常而言，从原点到终点是个不可逆转的过程，也就是说，成熟的细胞无法顺着“原路”再变回“婴儿状态”的干细胞。

　　真是这样吗？

　　■日美科学家打成平手

　　科学家吃了一惊：其实就这么简朴

　　2006年，京都大学教授山中伸弥和东京大学博士后高桥和利，筛选出了4个在胚胎干细胞或肿瘤细胞中高表达的转录因子（注：转录因子是一种具有特别结构、行使调控基因表达功能的蛋白质分子，山中伸弥教授运用的转录因子是Oct3/4、Sox2、 Klf4、c-Myc），然后利用病毒载体将这些因子转染到小白鼠的成纤维细胞（动物体内疏松结缔组织的重要组成部分，分布在器官之间，比如皮肤和肌肉之间，在这里姑且把它当作“发育成熟”的细胞吧）。

　　让他们吃惊的是，这些转录因子在成纤维细胞内过量表达，导致细胞内部发生重大变化——细胞内部从一盘散沙，缓缓变得紧密相连，显示出强盛的自我更新能力和分化潜能。

　　一句话：“成熟细胞”返老还童。

　　得到这一结果后，两人严格保密了近6个月，因为这种“返老还童”的技术并不高深。

　　“如果有人发现，他们能在瞬间赶上我们。”高桥说。

　　2007年，两人连续实验，这次的实验对象是从一位36岁女性面部提取的皮肤细胞。借助病毒载体，他们把上面提到的4种转录因子植入皮肤细胞。实验再次获得成功。

　　同年11月20日，两人将实验过程和结果写入论文，发表在《细胞》杂志上。有趣的是，就在同一天，美国威斯康星州大学詹姆斯·汤姆森实验室在《科学》杂志发文，公布成功把人体皮肤细胞改造成类似胚胎干细胞的“万能细胞”（注：他运用的转录因子是Oct4, Sox2, Nanog, Lin28）。美联社科技记者马尔科姆·利特戏称这是“同时撞线”，日美科学家打了个“平手”。

　　而这种“万能细胞”最终被统一命名为“诱导多能性干细胞”（IPSc）。

　　这解决了伦理争议？

　　科学家高度评价“医学圣杯”

　　诱导多能性干细胞的出现，在干细胞研究领域、生物医学研究领域都引起了强烈反响，这不仅是因为它在基础研究方面的重要性，更是因为它为人们带来了光明的应用前景，想象一下，只要能操控几个转录因子的表达，就能加速对多能性调控机理的研究，这对学术界是一幅多美妙的画面。而在实际应用方面，诱导多能性干细胞的获取方法相对简朴和稳定，不需要运用卵

　　细胞，更谈不上制造胚胎，这在技术上和伦理上都比其他方法更有优势。

　　美国科学界高度评价日美科学家的研究，“从生物学意义上讲，这相当于莱特兄弟制造的首架飞机”，国际同行用“真正的医学圣杯”形容它。连美国白宫都表示，这才是干细胞研究的“正道”。布什政府此前一直反对资助胚胎干细胞研究，认为美国纳税人的钱不能用于“故意摧毁人类胚胎”，而这也被民主党攻击为“阻碍科学进步”。美国一电视台评价说，“这项成果是平息争论的开始”，并认为干细胞问题有可能不再把美国人“一分为二”。

　　■他们走在大路上

　　干细胞研究上了高速路？

　　各国科学家在赛跑

　　自山中伸弥教授和詹姆斯·汤姆森公布从小白鼠身上成功改造诱导多能性干细胞后，各国科学家在这一领域你追我赶，几乎每隔几个月就会有重大突破：

　　2008年4月，美国加利福尼亚大学科学家报告说，他们将实验鼠皮肤细胞改造成诱导多能性干细胞，然后使其成功分化为心肌细胞、血管平滑肌细胞及造血细胞；

　　2009年2月，日本东京大学科学家公布，成功利用人类皮肤细胞制成的诱导多能性干细胞培育出血小板；紧接着，日本庆应大学科学家又公布，成功用实验鼠的诱导多能性干细胞培育出鼠角膜上皮细胞；

　　2009年3月，英国和加拿大科学家发现不借助病毒载体、安全将普通皮肤细胞转化为诱导多能性干细胞的方法；美国科学家则在《细胞》杂志上公布，他们可以将诱导多能性干细胞中因转化需要而植入的有害基因（注：比如前面提到的转录因子c-Myc，它能导致癌变）移除，且保证由此获得的神经元细胞的基本功能不受影响；

　　2011年8月4日，日本京都大学教授齐藤通纪领衔的科研小组在《细胞》杂志网络版上公布，通过诱导多能干细胞制作的精子与卵子体外受精后繁育老鼠的研究取得了成功……

　　有些科学家认为，诱导多能性干细胞已经开始“发威”，正大踏步地迈向临床研究，例如，在美国加州，一个科研团队希望于3年内获得政府的批准，可以运用水疱病患者的诱导多能性干细胞制造的皮肤组织来治疗这些病患。

　　遇到的障碍不少

　　排斥反应尚在！

　　如今，诱导多能性干细胞研究领域已呈现出一片热闹非凡的景象，但包括山中伸弥教授在内的一些科学家心存疑虑。毕竟，这一领域太“年轻”，未来并非一片光明。

　　目前最大的难点是，效率很低。虽然目前有不少“新的”、“改良过的”诱导多能性干细胞改造方法，但山中伸弥教授最早采用的方法依然是效率最高、应用范围最为广泛的途径，运用这种方法，大约有0.01％的人体皮肤干细胞会被转化成诱导多能性干细胞。如果采用不借助病毒载体、直接导入重编程因子的方法，成功率会降至0.001％。效率低下导致成本高昂。

　　其次，诱导多功能干细胞制造出的细胞并非都可以用于治疗疾病。

　　第三，实验中也出现了新问题。科学家近日发表的研究结果表明：某些诱导多能性干细胞会引起肌体排斥反应。

　　此外，虽然诱导多能性干细胞不管从形态上、染色体分析和基因表达上，与胚胎干细胞并没有大的差别，但不能就此在两者间画上等号。如今，诱导多能性干细胞的先驱正在寻找一些微小的线索，例如能够区分两种细胞的标记蛋白。

　　美国加州大学旧金山分校的神经科学专家阿诺德·克里格斯坦因说：“要充分发掘诱导多能性干细胞的潜力，我们还有很长一段路要走，目前我们只是处在早期阶段而已。”

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